玻尿酸中的交联剂到底有没有毒？

这个话题本身是个伪命题。

就像氰化钾本身是剧毒，但在氢氧化钠处理后可以无毒化一样，我们在一个混合物中单单拿出一个成分来讨论是没有意义的。所以标题应该改为 “BDDE作为玻尿酸注射剂的交联剂使用于人体是否会造成危害”

此外，在玻尿酸注射剂中（如瑞蓝，乔雅登），HA（玻尿酸）与BDDE的状态也要考虑进去：

1. HA
2. 玻尿酸注射液中的HA（含BDDE）
3. BDDE
4. 玻尿酸注射液中的BDDE（含HA）

整理成表格应该是这样：

因为本篇着重讨论交联剂，我们着重讨论D。

最后，不谈剂量的分析都是耍流氓，为科学讨论，下文将会出现多次计量单位。

为什么是BDDE

首先澄清一下，BDDE（1,4-Butanediol diglycidyl ether）只是众多交联剂的一种，并不能代表交联剂这个庞大的家族。只是在用于皮肤注射的玻尿酸制剂中BDDE首当其冲，原因之一就是其优秀的交联能力：当BDDE与HA在一起时，BDDE分子两端的环氧基团（Epoxide Groups）会就近与HA主链中的伯醇反应，手拉手形成醚键相连——而醚键相对于酯键或酰胺键，又稳定得多；而相比于其它醚键交联化学剂（例如，二乙烯基砜divinyl sulfone），毒性上又显得的微乎其微，因而最终稳坐一把手。

BDDE的毒性

那么BDDE的毒性到底有多厉害呢？我们要按照它的状态，分成4种情形讨论：

1. 完全交联BDDE（Fully reacted crosslinker）：已经与HA完全反应，即在两端均与HA反应的BDDE分子
2. 侧链BDDE（Pendant crosslinker）：仅在一端与HA反应的BDDE分子
3. BDDE失活（Deactivated crosslinker）：与水发生了反应（水解）的BDDE分子
4. 残留BDDE（Residual crosslinker）：未与HA或水发生反应的BDDE分子

上面说到，BDDE的交联能力来自于环氧基，不巧的是，毒性也来源于此，所以分析BDDE的毒性，也就是分析环氧基的状态与剂量。那么做个简单的排除法，既然与HA交联的BDDE已经不存在活性环氧基群（醚键形成），那么其毒性只有可能存在于C或D的情况中了。

BDDE的水解

BDDE水解的主要产物是1,4-丁二醇（1,4-Butanediol）与甘油（Glycerol）。而1,4-丁二醇最终降解出的琥珀酸（succinic acid）虽然有害，但会立刻在接下来的克雷布斯循环（Krebs Cycle）中进一步被氧化，并快速成为二氧化碳。

1,4-丁二醇是已知非诱变，不致敏，不致癌的的。其在小鼠摄入实验中的不良反应水平（NOAEL）为每天100 mg / kg，而致死剂量（LD）为1,525 mg / kg，而这些数字是远远不到玻尿酸制剂所能产生的体量的。

那么甘油呢？NOAEL为每天2,000 mg / kg，LD为4,090 mg / kg，相比之下就更不足为惧了。事实上，甘油会在我们的肝脏和肾脏中中磷酸化为α-糖磷酸酯（80–90％），然后通过糖酵解的经典代谢途径将α-糖磷酸酯转化为CO 2 和水。与1,4-丁二醇一样，甘油会通过这些途径被迅速排出（30-45分钟）。

所以总结下，BDDE在水解后的产物，基本上是被我们尿出去了。

残留的BDDE

是的，相比之下，残留的（未反应的）BDDE是毒性最大的，但如果我们控制好它的剂量呢？

根据Allergan（乔雅登生产商）的标准，其残留BDDE的水平要低于2百万分之一（ppm），即在1ml的玻尿酸制剂中，BDDE不到0.002mg，完全符合FDA标准。

而这也是区别不同品牌玻尿酸之间的关键指标。